LA ENFERMEDAD QUE CURA ¿ACCIÓN DIVINA O MUTACIÓN CASUAL?

 

La revista Cell publicó un artículo que puede ayudar a resolver uno de los misterios más duraderos de la biomedicina. En un estudio, los investigadores del Instituto Gulbenkian de Ciencia (IGC), en Portugal, han descubierto el mecanismo molecular por el cual la hemoglobina falciforme confiere una ventaja en la supervivencia contra la malaria, la enfermedad causada por la infección por Plasmodium. Estos resultados, descubiertos por el equipo de investigación dirigido por Miguel P. Soares, han abierto el camino a nuevas intervenciones terapéuticas contra la malaria, una enfermedad que sigue causando enormes cargas médicas, sociales y económicos para una gran proporción de la población humana. La anemia falciforme es una enfermedad de la sangre en el cual los glóbulos rojos revelan una froma semilunar anormal (o falciforme) cuando se observan bajo un microscopio convencional. Es un trastorno hereditario , el primero que se atribuye a una modificación genética específica (mutación), descubierta en 1949 por Linus Pauling (dos veces ganador del premio Nobel, de Química en 1954, y la Paz, en 1962). La causa de la anemia de células falciformes se atribuyó inequívocamente a una sustitución de una sola base en la secuencia de ADN del gen que codifica la cadena beta de la hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno en los glóbulos rojos. Sólo aquellos individuos que heredan dos copias de la mutación falciforme (una de su madre y la otra de su padre) desarrollan anemia de células falciformes. Si no se trata, estos individuos tienen una esperanza de vida inferior a la media y, como tal, sería de esperar que esta mutación sería rara en las poblaciones humanas. Está sin embargo, lejos de ser el caso. Las observaciones realizadas durante la segunda mitad del siglo 20 y la reconstrucción en los hallazgos de Pauling, revelaron que la mutación falciforme está, de hecho, altamente presente en las poblaciones de las áreas del mundo la malaria es muy frecuente, a veces con un 10-40% de la población con esta mutación. Las personas que llevan una sola copia de la mutación falciforme (heredado del padre o la madre) se sabe que no desarrollan anemia de células falciformes, llevando vidas bastante normales. Sin embargo, se encontró que estas mismas personas, son portadores del rasgo de células falciformes, se encontraban en realidad altamente protegidas contra la malaria, lo que explica la alta prevalencia de esta mutación en las zonas geográficas donde la malaria es endémica. Estos hallazgos llevan a la creencia generalizada  en la comunidad médica que la comprensión del mecanismo por el cual el rasgo de células falciformes protege contra la malaria podría dar una idea fundamental en el desarrollo de un tratamiento o una posible cura para esta devastadora enfermedad, responsable de más de un millón de muertes prematuras en el África subsahariana . A pesar de varias décadas de investigación, el mecanismo que subyace a este efecto protector siendo difícil de alcanzar. Hasta ahora. En un trabajo muy minuciosamente , Ana Ferreira, una investigadora post-doctoral en el laboratorio de Miguel Soares, demostró que los ratones investigados en el laboratorio del profesor Yves Beuzard y que habían sido alterados genéticamente para producir una copia de la hemoglobina falciforme similares a la anemia rasgo de células, no contrajeron la malaria cerebral, reproduciendose así lo que ocurre en los seres humanos. Cuando el profesor Ingo Bechman observó que los cerebros de estos ratones se hayan sin las lesiones asociadas con la malaria cerebral,a pesar de la presencia del parásito.  Ana Ferreira llegó a demostrar que la protección otorgada por la hemoglobina falciforme en estos ratones, los actos, sin interferir directamente con la capacidad del parásito para infectar las células rojas de la sangre de acogida. Como Miguel Soares lo describe, "la hemoglobina falciforme hace que la acogida tolerante al parásito."A través de una serie de experimentos genéticos, Ana Ferreira fue capaz de demostrar que el actor principal en este efecto protector es hemo oxigenasa-1 (HO-1), una enzima cuya expresión está fuertemente inducida por la hemoglobina falciforme. Esta enzima, que produce el monóxido de carbono del gas, se había mostrado anteriormente por el laboratorio de Miguel Soares para conferir protección contra la malaria cerebral. En el proceso de disección aún más este mecanismo de protección Ana Ferreira demostrado que cuando se produce en respuesta a la anemia hemoglobina el mismo gas, monóxido de carbono, protegido del huésped infectado de sucumbir a la malaria cerebral sin interferir con el ciclo vital del parásito dentro de su sangre roja células. Debido a su efecto protector contra la malaria, la mutación falciforme pueden haber sido seleccionados naturalmente en el África subsahariana, donde la malaria es endémica y una de las principales causas de muerte. Del mismo modo, otras mutaciones clínicamente silentes pueden haber sido seleccionados durante la evolución, por su capacidad para proporcionar una ventaja de supervivencia frente a la infección por Plasmodium ". En los habitantes del África occidental, la resistencia natural al paludismo causado por P. falciparum está asociada a la anemia falciforme. Ésta se caracteriza por la presencia en los glóbulos rojos de una proteína alterada, la hemoglobina S que, a diferencia de la hemoglobina A, posee una mutación puntual que sustituye el ácido glutámico por valina. Los glóbulos rojos que contienen hemoglobina S poseen menor afinidad por el oxígeno, lo que disminuye el crecimiento parasitario. En los africanos occidentales existe también resistencia natural a P. vivax, asociada a la presencia de la hemoglobina E. En este caso la mutación puntual sustituye el ácido glutámico. En ciertas regiones mediterráneas, donde el paludismo es endémico, la resistencia a P. falciparum está asociada a la deficiencia, en los glóbulos rojos, de la enzima glucosa-6- fosfato deshidrogenasa (GPD). Esta escasez de GDP genera un estrés oxidativo que daña las membranas del parásito, por lo que se produce una fagocitosis preferencial de los hematíes parasitados. En muchas poblaciones mediterráneas, existe otro grupo de anomalías genéticas que confieren resistencia natural al paludismo, son las a y ß- talasemias. En estos casos, se producen mutaciones que reducen la cantidad de cadena a ó ß de la hemoglobina, según sea el caso. Al igual que en las situaciones anteriores, las talasemias están relacionadas con un menor crecimiento del parásito intraeritrocitario y un mayor estrés oxidativo.